Пётр I во время «великого посольства» в 1697—1698 годах осматривал крупные преуспевающие города Голландии и Англии. Увидел и заморские кабинеты «кунштов», то есть редкостей, чудес. На страницах дневника, который приказал вести Пётр, часто мелькает восклицание «зело дивно!». Есть запись и о новейшей науке анатомии: «Видел у доктора анатомию: вся внутренность разнята разно, — сердце человеческое, лёгкое, почки… Жилы, которые в мозгу живут, — как нитки…». Петра очень заинтересовали подобные новшества и царь, не скупясь, закупал целые коллекции и отдельные вещи: книги, приборы, инструменты, оружие, природные редкости. Эти предметы и легли в основу «государева Кабинета», а потом и Петровской Кунсткамеры, первого российского естественно-научного музея.

Вернувшись в Россию, Пётр занялся обустройством русского «кабинета редкостей». Распорядившись перенести столицу России из Москвы в Петербург, Пётр также приказал перенести и «государев Кабинет». Вся коллекция была размещена в Летнем дворце. Помещение было названо на немецкий манер Куншткамерой, то есть «кабинетом редкостей». Событие это произошло в 1714 году и стало считаться датой основания музея.

Во время своего второго посещения Голландии в 1716—1717 годах Петр посетил музей Альберта Себа, К этому времени у Себа возникла мысль продать свое собрание русскому царю, о чем он уже вел с ним переписку. Личный осмотр кабинета Себа Петром I, по-видимому, окончательно решил дело, и все собрание было куплено за 15000 голландских гульденов и перевезено в Петербург для «Кунсткамеры».

Коллекция всё время разрасталась и было решено построить специальное здание на стрелке Васильевского острова — «Палаты Санкт-Петербургской Академии Наук, Библиотеки и Кунсткамеры». А на время постройки здания переместить собрание в дом боярина Кикина, так называемые «Кикины палаты» (ныне Ставропольская ул., дом 9).

Здание «Палат» заложили в 1718 году. Строительством руководил архитектор Маттарнови, который и разработал проект здания. После него возведением здания вплоть до 1734 года занимались другие архитекторы: Гербель, Киавери, Земцов. Строительство продвигалось очень медленно, с большими перерывами. К началу 1725 года, когда Пётр умер, были возведены лишь стены. В 1726 году в ещё не достроенное здание были перевезены коллекции. Оно было так всесторонне продуманно, что без серьёзного ремонта простояло до наших дней.

Здание построено в стиле петровского барокко, состоит из двух 3-этажных корпусов в формах, соединённых барочной многоярусной башней со сложным купольным завершением. Музейные коллекции занимали восточное крыло здания, в средней части находился Анатомический театр, в башне — Готторпский глобус (с 1754 Большой академический) и обсерватория, в западной — учреждения Академии наук. Здесь работал М. В. Ломоносов.

В 1777—1779 интерьеры украшены 4 скульптурными аллегорическими группами, бюстами и медальонами выдающихся учёных (скульптор М. П. Павлов), в 1819—1825 — росписями (художник Ф. Рихтер). Ввиду обилия материалов в 1830-х гг. Кунсткамера была разделена на ряд музеев: Зоологический, Этнографический, Ботанический, Минералогический.